雙抗藥物空間幾何？

 

      受益于雙抗藥物逐漸擴大的適應(yīng)癥范圍、良好的臨床優(yōu)效性及安全性，雙抗藥物市場規(guī)模持續(xù)擴張。2021年全球雙抗市場規(guī)模接近40億美元；隨著雙抗藥物獲批上市進程持續(xù)加快，預(yù)計2030年全球雙抗市場規(guī)模有望達807億美元，2022至2030年平均復(fù)合增長率達39.6%。我國雙抗藥物開發(fā)起步相對較晚，截至2022年9月12日僅三款雙抗藥物在中國獲批上市，2021年國內(nèi)雙抗市場規(guī)模約5000萬美元。隨著未來雙抗技術(shù)平臺日益成熟，獲批藥物種類增多，預(yù)計我國雙抗市場規(guī)模也將高速擴張，到2030年有望達108億美元，2022至2030年復(fù)合增長率高達81.7%。

 

      雙抗藥物的機制創(chuàng)新和代表藥物？

 

      雙特異性抗體(bispecific antibodies，BsAbs)指能夠同時特異性結(jié)合兩個抗原或抗原表位的人工抗體，根據(jù)其能夠同時結(jié)合兩種不同靶點的性質(zhì)實現(xiàn)同時阻斷兩個抗原/表位介導(dǎo)的生物功能，或?qū)⒈磉_兩種抗原的細胞拉近，從而增強兩者相互作用。從作用機制來看，雙抗主要包括細胞橋接、受體交聯(lián)、輔助因子模擬、背負式運輸?shù)阮愋�。其中效�?yīng)T細胞重定向機制的雙抗在研項目最多，需通過多種抗體工程改造優(yōu)化其安全性等特性。我國企業(yè)在PD-1等免疫細胞靶點的雙抗領(lǐng)域布局較多，這類雙抗需采取適當?shù)挠H和性設(shè)計，以優(yōu)化藥物安全性。

 

      （1）輔助因子模擬：艾美賽珠單抗分別靶向橋連凝血因子IXa和凝血因子X，從而模擬替代凝血因子VIII，不會產(chǎn)生抗FⅧ抗體，在減少副作用的同時提高了安全性，2021年全球銷售額為30.2億瑞士法郎；（2）效應(yīng)T細胞重定向：貝林妥歐單抗是全球首款靶向CD19和CD3的雙特異性抗體，通過特異性結(jié)合B細胞表面CD19和T細胞表面CD3，激活內(nèi)源性T細胞，使CD19陽性的B-ALL細胞定向裂解，療效突出，快速高質(zhì)量緩解，清除微小殘留病灶，改善患者長期生存；（3）雙靶點結(jié)合阻斷補償通路：c-Met與EGFR耐藥關(guān)系密切，其通過旁路激活作用促進下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)避免了EGFR-TKIs的殺傷。埃萬妥單抗通過阻斷配體結(jié)合來破壞EGFR和MET信號的傳導(dǎo)功能，EGFR外顯子20插入突變NSCLC有了更好的用藥選擇。

 

      雙抗較ADC、CAR-T的優(yōu)勢？

 

      雙抗藥物兼具良好的療效和安全性。目前，尚無雙抗、CAR-T和ADC的頭對頭試驗，對此，我們選取靶向BCMA的雙抗、ADC和CAR-T產(chǎn)品Cross Trial進行對比�？偟膩砜�，BCMA CAR-T療效優(yōu)勢明顯，多款藥物ORR超過90%，但存在包括嚴重CRS和ICANs的毒性問題。BCMA ADC毒性較低，但療效與雙抗、CAR-T存在一定差距。雙抗的療效和安全性介于CAR-T和ADC之間，兼具良好的療效和安全性。

 

      我國雙抗藥物研發(fā)進展？

 

      （1）雙抗研發(fā)火熱，卡度尼利是首款上市的國產(chǎn)雙抗藥物。鑒于雙抗藥物潛在的療效和安全性優(yōu)勢，國內(nèi)雙抗藥物的研發(fā)方興未艾，國內(nèi)共有300余款雙抗在研藥物，其中進入臨床階段的藥物近100款�？捣缴�物、康寧杰瑞、百濟神州、恒瑞醫(yī)藥、信達生物、貝達藥業(yè)、澤?制藥等深耕于雙抗賽道。其中，康方生物的卡度尼利是首款上市的國產(chǎn)雙抗藥物，今年有望納入醫(yī)保，百濟神州自安進引進的貝林妥歐單抗于2020年12月上市，目前處于三期臨床的藥物共6款，包括康方生物的AK104、AK112，康寧杰瑞的KN046和KN026，恒瑞醫(yī)藥的SHR-1701，百濟神州的ZW25。

 

      （2）雙抗交易活躍。自2014年首個雙抗藥物批準上市以來，國內(nèi)外企業(yè)開始加速布局雙抗藥物，企業(yè)間交易頻次逐漸上升。隨著國內(nèi)藥企雙抗技術(shù)平臺的逐步完善，雙抗藥物交易持續(xù)升溫。國內(nèi)交易合作的數(shù)量持續(xù)增長以及向海外跨國藥企授權(quán)數(shù)量不斷提升，國內(nèi)龍頭企業(yè)的技術(shù)平臺及在研管線逐步接近全球先進水平。2021年，國產(chǎn)雙抗領(lǐng)域發(fā)生7款合作或交易事件，數(shù)量達到新高。

 

      （3）研發(fā)格局相對溫和。已上市和在研雙抗藥物中，腫瘤適應(yīng)癥占多數(shù)，共627款，約占所有雙抗藥物數(shù)量的86.7%；排名第二的適應(yīng)癥為血液病，共151款，約占所有雙抗藥物數(shù)量的20.89%。就靶點而言，全球靶向CD3/CD20的藥物共21個，靶向CD3/BCMA的藥物共17個，尚未出現(xiàn)超百款在研的殘酷競爭格局。而國內(nèi)領(lǐng)先的雙抗藥物靶點主要集中在PD-1/CTLA-4、PD-1/TGF-β等，研發(fā)格局較為溫和。

 

      雙抗藥物的投資邏輯？

 

      雙抗藥物作為創(chuàng)新藥領(lǐng)域的弄潮兒，以其優(yōu)異的療效吸引廣大投資者的關(guān)注。對于雙抗藥物的投資，我們建議把握三個維度，包括研發(fā)、商業(yè)化和出海邏輯。

 

      （1）研發(fā)：一方面，雙抗藥物優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)的披露有望推動股票價格快速攀升，建議把握全球腫瘤大會的投資機會，如ASCO、CSCO、ESMO、SABCS等。另一方面，雙抗藥物重要的臨床進展有望成為股價的催化劑，如遞交NDA及獲批上市等，康方生物的卡度尼利已率先上市。

 

      （2）商業(yè)化：長期來看，考核藥品成功的關(guān)鍵在于藥物的放量。建議從兩個維度把握雙抗藥物商業(yè)化的考量，一是商業(yè)化超預(yù)期，雙抗藥物憑借潛在的療效和安全性優(yōu)勢，有望替代傳統(tǒng)單抗和小分子藥物；二是雙抗藥物以合適的價格納入醫(yī)保，開辟院內(nèi)市場，拓寬銷售渠道。

 

      （3）出海：近年雙抗藥物交易持續(xù)升溫，國內(nèi)外企業(yè)加速布局雙抗藥物，企業(yè)間交易頻次逐漸上升。我們認為，雙抗藥物的自主出海和License out有望加速行業(yè)發(fā)展，并成為股價的重要催化劑。

 

      風(fēng)險提示：創(chuàng)新藥研發(fā)的不確定性、研發(fā)進展不及預(yù)期、商業(yè)化進展不及預(yù)期、藥品降價風(fēng)險，醫(yī)藥行業(yè)政策風(fēng)險等。